此次恒瑞自研組合包含三款GLP-1產(chǎn)品。

? HRS9531

GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，處于III期臨床階段，評(píng)估其在超重或肥胖受試者中持續(xù)48周的有效性和安全性。同靶點(diǎn)藥物替爾泊肽（Tirzepatide，禮來(lái)）截止2023年11月，在美國(guó)完成2型糖尿病和肥胖的雙適應(yīng)癥批準(zhǔn)；5月21日NMPA公示，其成人2型糖尿病適應(yīng)癥已在華獲批，長(zhǎng)期體重管理適應(yīng)癥尚在審評(píng)中。

? HRS-4729

下一代腸促胰素產(chǎn)品，處于臨床前開發(fā)階段，可通過激活多靶點(diǎn)，保護(hù)胰島的同時(shí)提高胰島素分泌，控制血糖，有望實(shí)現(xiàn)更好的減重效果和治療代謝功能障礙相關(guān)疾病。目前全球尚無(wú)同類產(chǎn)品上市。

? HRS-7535

新型口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，處于II期臨床階段，用于治療2型糖尿病和肥胖。全球范圍內(nèi)尚無(wú)口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑上市。

此次涉及的三款恒瑞GLP-1產(chǎn)品，均具有差異化創(chuàng)新之處。

對(duì)于即將加入或正在這場(chǎng)“競(jìng)速賽”中沉浮的GLP-1玩家，該如何應(yīng)對(duì)趨向多元化的競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)？基于此次“國(guó)產(chǎn)”GLP-1的躍進(jìn)，我們可就以下三點(diǎn)考量布局。

新型靶向機(jī)制

2024年5月15日，來(lái)自丹麥哥本哈根大學(xué)諾和諾德基金會(huì)基礎(chǔ)代謝研究中心的研究人員在《自然》雜志上發(fā)表了一種創(chuàng)新的雙功能分子：GLP-1–MK-801的重要預(yù)臨床研究成果^[2]。

GLP-1–MK-801通過一種特殊的二硫鍵，將NMDA受體拮抗劑MK-801與GLP-1類似物連接。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)初步顯示，其在減輕小鼠體重、減少體脂量和降低血漿膽固醇水平方面，比單獨(dú)使用GLP-1或MK-801更有效。而在安全性方面，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)未顯示出對(duì)小鼠的肝臟功能、心律、動(dòng)脈血壓和心臟重量產(chǎn)生不良影響，且未觀察到體溫過高或過度運(yùn)動(dòng)的副作用。

作為一種新型雙功能分子，GLP-1–MK-801顯示出在減重治療領(lǐng)域的巨大潛力。該研究創(chuàng)新的藥理學(xué)策略以及藥物調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸可塑性的發(fā)現(xiàn)著實(shí)為減重領(lǐng)域帶來(lái)關(guān)鍵性的進(jìn)展。

但由于實(shí)驗(yàn)中小鼠僅接受治療兩周，其長(zhǎng)期有效性和安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，該藥物在減重與代謝相關(guān)協(xié)同作用的具體機(jī)制，以及給藥方案的優(yōu)化，也是未來(lái)研究的重要方向。

拓寬適應(yīng)癥制

2024年4月30日，俄羅斯科學(xué)家在《國(guó)際分子科學(xué)雜志》發(fā)表了近年來(lái)GLP-1受體激動(dòng)劑心血管保護(hù)作用研究進(jìn)展的系統(tǒng)梳理，提示了GLP-1受體激動(dòng)劑在心血管保護(hù)方面的作用不僅僅是減重和降糖帶來(lái)的間接好處^[3]。

GLP-1類似物在2型糖尿病治療中，不僅可以控制血糖、體重，更重要的是可以通過激活心血管組織的GLP-1受體，多途徑、多環(huán)節(jié)直接保護(hù)心血管，包括抑制心肌細(xì)胞死亡，改善心肌能量代謝，減輕炎癥和氧化應(yīng)激等，由此可改善心梗、心衰等心血管疾病的預(yù)后，有望推動(dòng)以GLP-1為基礎(chǔ)的全新心血管疾病防治策略和藥物的誕生。

今年5月8日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)了司美格魯肽（商品名：Wegovy，諾和諾德）用于心血管疾病的治療。拓寬適應(yīng)癥，或成GLP-1們的必爭(zhēng)之地。

借力沖線

為了形成差異化優(yōu)勢(shì)，應(yīng)充分借助CRO企業(yè)的力量，縮短開發(fā)周期、提高開發(fā)效率。

美迪西依托二十年積累形成的技術(shù)優(yōu)勢(shì)和研發(fā)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)，圍繞GLP-1新藥研發(fā)需求不斷拓展產(chǎn)業(yè)鏈上下游領(lǐng)域，配備有分子克隆室及基于蛋白質(zhì)晶體學(xué)的藥物發(fā)現(xiàn)與篩選平臺(tái)和GMP或非GMP制劑車間，建立了肥胖及糖尿病大/小鼠模型，形成全方位一體化的臨床前CRO服務(wù)模式。

截至2024年4月，美迪西已成功助力8個(gè)GLP-1藥物獲批臨床，其中：3個(gè)GLP-1藥物NMPA/FDA同時(shí)獲批，1個(gè)GLP-1藥物獲得美國(guó)FDA、中國(guó)NMPA、澳洲TGA三國(guó)批準(zhǔn)，另外有多個(gè)GLP-1項(xiàng)目在研，在相關(guān)領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。

GLP-1 藥學(xué)研究

目前大約80%的蛋白多肽藥通過注射途徑給藥。為改善多肽類藥物穩(wěn)定性，延長(zhǎng)多肽藥物的體內(nèi)半衰期，使其長(zhǎng)效化，除了對(duì)多肽進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)的改造，如采用氨基酸替代或環(huán)化、PEG修飾、融合長(zhǎng)效化片段（與Fc融合、與人血清白蛋白融合）、綴合脂肪酸鏈等策略。還可通過制劑學(xué)手段改善多肽類藥物的吸收并使其長(zhǎng)效化，能夠有效縮短藥品研發(fā)周期、降低藥品研發(fā)成本，也可能為藥物使用開發(fā)新的適應(yīng)證。

注射型多肽藥物主要制劑類型為凍干粉。近年來(lái)，隨著各種遞藥系統(tǒng)的發(fā)展，研究人員開發(fā)了多肽藥物多種不同的制劑類型，呈現(xiàn)出多種給藥途徑。目前多肽藥物制劑有注射用微球、植入劑、緩釋脂質(zhì)體、微乳、納米粒、口服長(zhǎng)效片劑/膠囊劑 、口服微粒、 微針貼劑 、經(jīng)皮微粒給藥系統(tǒng)等。

美迪西可提供GLP-1藥物的原料藥工藝開發(fā)和制劑研發(fā)服務(wù)。在確保研發(fā)質(zhì)量的基礎(chǔ)上，美迪西團(tuán)隊(duì)通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)方案設(shè)計(jì)（DOE）、專業(yè)化的研發(fā)技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)化的項(xiàng)目管理、規(guī)范化的試驗(yàn)操作、高效的多方溝通，持續(xù)助力客戶的GLP-1藥物研發(fā)。

GLP-1 藥效學(xué)評(píng)價(jià)

美迪西多年來(lái)深耕動(dòng)物領(lǐng)域，為藥物研發(fā)提供合適的動(dòng)物模型， 可提供多種用于評(píng)估GLP-1藥物的糖尿病模型及肥胖模型，在AAALAC認(rèn)證的環(huán)境下完成模型動(dòng)物的建模和飼養(yǎng)，并以GLP-like的高標(biāo)準(zhǔn)完成相關(guān)藥效學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)。

? 多種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
嚙齒類：小鼠/大鼠、兔子
非嚙齒類：比格犬、小型豬、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物

? 美迪西案例：活性GLP-1檢測(cè)
這項(xiàng)研究是在一小部分選定的血糖正常健康受試者中進(jìn)行的。本次研究由中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)（蘇州）有限公司、北京諾和德美醫(yī)藥技術(shù)有限公司聯(lián)合進(jìn)行，其中活性GLP-1檢測(cè)通過美迪西進(jìn)行。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，盛格列?。–etagliptin）在劑量≥50mg時(shí)每天給藥一次表現(xiàn)出最小的積累，在24小時(shí)給藥間隔內(nèi)抑制血漿DPP-4活性達(dá)到80%以上，且增加活性GLP-1水平而不產(chǎn)生低血糖。且盛格列?。–etagliptin）具有良好的臨床耐受性和安全性。

活性D-GLP-1檢測(cè)

GLP-1 藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)

美迪西在GLP-1相關(guān)藥物的體內(nèi)分析中提供了多種高質(zhì)量的測(cè)試方法，通過分析動(dòng)物體內(nèi)采集的血漿/血清樣本，為客戶提供可靠?jī)?yōu)質(zhì)的PK數(shù)據(jù)。

Compound A 的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，血漿藥物暴露量（Cmax 和AUC(0-t)）的增加與給藥劑量的增加比例基本一致。單次皮下給予0.04mg/kg 的對(duì)照品注射液和0.04 mg/kg 的Compound A注射液后，相對(duì)生物利用度為83.17%。

美迪西部分助力GLP-1項(xiàng)目案例

? MDR-001
2023年4月20日，據(jù)CDE官網(wǎng)，德睿智藥科技MDR-001片獲批臨床，擬開展治療2型糖尿病和肥胖或超重患者的體重管理的研究。MDR-001是德睿智藥通過其AI驅(qū)動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)Molecule Pro開發(fā)的一款非競(jìng)爭(zhēng)性口服GLP-1R小分子激動(dòng)劑，已于2022年12月獲FDA批準(zhǔn)開展臨床。臨床前研究顯示，MDR-001具有優(yōu)異的藥效和選擇性，良好的ADME和口服生物利用度以及更優(yōu)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，具備best-in-class潛力。

作為德睿智藥的合作伙伴，美迪西為MDR-001提供了原料藥工藝開發(fā)和制劑研發(fā)服務(wù)。在確保研發(fā)質(zhì)量的基礎(chǔ)上，美迪西通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)方案設(shè)計(jì)、專業(yè)化的研發(fā)技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)化的項(xiàng)目管理、規(guī)范化的試驗(yàn)操作、高效的多方溝通，加速了研發(fā)進(jìn)程，對(duì)這一重量級(jí)GLP-1R激動(dòng)劑獲批臨床做出了自己的貢獻(xiàn)。

? 更多案例推薦閱讀：美迪西一站式“GLP-1”新藥研發(fā)服務(wù)能力介紹

參考資料：
[1]恒瑞醫(yī)藥官方公開資料
[2]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07419-8
[3]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38732142/