十九世紀(jì)末
一名患有白血病的42歲女子在一次疑似感染流感病毒后腫瘤忽然痊愈。
1912年
意大利醫(yī)生報(bào)道了一個(gè)晚期的宮頸癌患者在注射狂犬病疫苗后病情明顯緩解的案例。
以上幾個(gè)看似離奇的案例，為我們打開了腫瘤免疫的新思路，那就是“以毒攻毒”的溶瘤病毒。解“毒”系列的第四篇，我們一起走進(jìn)生機(jī)勃勃的溶瘤病毒療法。對溶瘤病毒的介紹將分為上下兩篇，本文主要介紹溶瘤病毒的相關(guān)概念及治療機(jī)理。
溶瘤病毒是天然的或經(jīng)人工改造的能選擇性在腫瘤組織中復(fù)制，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，但對正常組織無殺傷作用的一類病毒。除直接殺傷腫瘤細(xì)胞外，溶瘤病毒可參與到抗腫瘤免疫的多個(gè)階段，發(fā)揮其抗腫瘤活性。病毒可以誘導(dǎo)強(qiáng)力的免疫應(yīng)答，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)。
重組病毒基因組改造技術(shù)逐漸成熟，大大提高了溶瘤病毒在腫瘤治療方面的效果、特異性和安全性，才有一小部分患者受益于“以毒攻毒”的病毒抗癌療法——溶瘤病毒療法（Oncolytic Therapy）。
治療機(jī)制
1.病毒介導(dǎo)的腫瘤殺傷機(jī)制
（1）直接由病毒介導(dǎo)的細(xì)胞毒殺傷作用：病毒利用腫瘤細(xì)胞的能量、原料并以其為場所來實(shí)現(xiàn)自身增殖，一方面導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長受阻，另一方面擴(kuò)增出大量的子代病毒裂解細(xì)胞。此外，某些病毒如腺病毒可產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性和溶瘤活性的物質(zhì)，腺病毒E3區(qū)編碼的死亡蛋白可直接介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞溶解。
（2）溶瘤病毒還可以通過破壞腫瘤血管系統(tǒng)的方式來達(dá)到間接殺傷腫瘤的目的。由于腫瘤的生長依賴腫瘤血管系統(tǒng)提供養(yǎng)料，因此，破壞腫瘤血管系統(tǒng)能夠有效地抑制腫瘤的生長。研究表明，溶瘤水泡性口炎病毒(Vesicular Stomatitis Virus,VSV）通過靜脈給藥的方式可以在體內(nèi)直接感染并破壞腫瘤血管，而對正常血管沒有影響。
VSV 型溶瘤病毒特異性破壞腫瘤血管有利于病毒在腫瘤組織中擴(kuò)散并進(jìn)行復(fù)制，繼而將嗜中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞招募到被病毒感染的腫瘤位點(diǎn)，啟動(dòng)機(jī)體內(nèi)由嗜中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致腫瘤血管內(nèi)微血栓的形成。腫瘤血管內(nèi)的微血栓影響血管向腫瘤組織提供養(yǎng)料，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖減緩并且誘導(dǎo)其凋亡，因此極大地加強(qiáng)了VSV 型溶瘤病毒的抗腫瘤活性。
2.抗腫瘤免疫反應(yīng)機(jī)制
溶瘤病毒感染機(jī)體后造成的免疫反應(yīng)可以概括為以下幾個(gè)方面:
（1）病毒對已經(jīng)存在于腫瘤組織中的免疫細(xì)胞有強(qiáng)烈的刺激作用，能夠極大地改變腫瘤的微環(huán)境，使之從一個(gè)免疫抑制的環(huán)境變成免疫激活狀態(tài)，這是第一重殺傷;
（2）病毒感染的腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)一些所謂的“危險(xiǎn)信號”( 如細(xì)胞因子等) ，這些“危險(xiǎn)信號”可以誘導(dǎo)腫瘤外的免疫細(xì)胞大量浸潤到腫瘤內(nèi)部，被激活的非特異性免疫細(xì)胞會(huì)殺傷和吞噬那些被感染卻未被殺傷的腫瘤細(xì)胞，這是第二重殺傷;
（3）被溶瘤病毒裂解的腫瘤細(xì)胞釋放大量腫瘤蛋白，可以被非特異性免疫細(xì)胞吞噬，而某些腫瘤特異性抗原可以被這些抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)，并誘導(dǎo)T細(xì)胞攻擊未被感染的腫瘤細(xì)胞，這一過程與“腫瘤疫苗”相似，但發(fā)生在腫瘤組織內(nèi)部，因此是“原位免疫”過程，最終誘導(dǎo)特異的 CD8+ T 細(xì)胞引起第三重腫瘤殺傷。
為了構(gòu)建具有天然感染能力和免疫原性增加的病毒，可以通過剔除、插入或轉(zhuǎn)移外源基因的方法來滿足這些特性。許多后代的溶瘤病毒已被構(gòu)建成既可表達(dá)外源基因的病毒，也可將病毒構(gòu)建成為具有產(chǎn)生特殊細(xì)胞因子能力的病毒( 如人腫瘤壞死因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素 7、白細(xì)胞介素 12、干擾素 β 等) ，甚至可以加強(qiáng)宿主對病毒感染后的反應(yīng)。這種讓病毒表達(dá)外源基因的方法就如同“武裝”溶瘤病毒，可增強(qiáng)病毒的細(xì)胞裂解能力。
分 類
溶瘤病毒按發(fā)展歷程大致可分為4 種類型：
（1）野生型病毒株或自然減毒株，如新城疫病毒、柯薩奇病毒和呼腸孤病毒等；
（2）基因工程選擇性減毒株，主要是刪除病毒某些關(guān)鍵基因而實(shí)現(xiàn)病毒復(fù)制的腫瘤選擇性，如ONYX-015、G207 等；
（3）基因加載型病毒株，主要是在前述兩種溶瘤病毒基礎(chǔ)上加載外源治療基因，如加載粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) 的JX-594 和T-VEC 等；
（4）轉(zhuǎn)錄靶向型病毒株，即在病毒必需基因前插入組織或腫瘤特異性啟動(dòng)子來控制溶瘤病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，如G92A 等。
給藥途徑
（1）口服給藥
口服的病毒疫苗可以用在脊髓灰質(zhì)炎病毒、輪狀病毒、狂犬病毒、傷寒病毒等，但口服途徑產(chǎn)生的免疫弱于腸外途徑，許多病毒由于胃腸道的pH 和多種酶作用而不活躍; 其他一些經(jīng)過胃腸道自然傳播的病原，可能不經(jīng)意間通過糞口途徑或氣溶膠進(jìn)行傳播，從而產(chǎn)生了附加的安全問題。
（2）靜脈給藥
靜脈途徑是另一種方便的給藥途徑，也是目前研究主攻的方向之一。但靜脈給藥還有一些難題需要克服，例如與其他藥物一樣，血管內(nèi)用藥是不具有特異性的；先前存在的免疫所產(chǎn)生的抗體會(huì)中和未到達(dá)靶點(diǎn)的病毒粒子，使其作用減低，因此需要通過加大劑量來提高到達(dá)目的部位的病毒濃度，但這可能增加機(jī)體的炎癥反應(yīng)。
（3）放射介入給藥
放射介入給藥比較好的兩個(gè)途徑是動(dòng)脈用藥和腫瘤部位用藥。其他可能途徑還有門靜脈用藥、膽囊內(nèi)用藥、胸腹膜用藥等。動(dòng)脈內(nèi)途徑就如同化學(xué)栓塞和放射性栓塞一樣有很多優(yōu)點(diǎn)，病毒可以選擇性被運(yùn)達(dá)靶細(xì)胞，藥物停留的時(shí)間與栓塞材料和擴(kuò)張球囊有關(guān)，且由于血液和靶器官體積有限，這種方法可以有效避免循環(huán)中的抗體中和與非靶向作用。腫瘤部位用藥將病毒直接注射到腫瘤組織，在組織內(nèi)部級聯(lián)放大。這種方法在分布方面不容易控制和監(jiān)控，即使應(yīng)用超聲、CT、磁共振定位注射也并非完全沒有風(fēng)險(xiǎn)，而且價(jià)格昂貴，尤其對于需要多次治療的患者，最終會(huì)影響此方法的商業(yè)發(fā)展和臨床應(yīng)用。
（4）體細(xì)胞作為載體給藥
另一種病毒轉(zhuǎn)入人體的方法還未應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，但已經(jīng)被關(guān)注很長時(shí)間，即運(yùn)用患者體內(nèi)細(xì)胞充當(dāng)病毒載體。這種轉(zhuǎn)入策略就是運(yùn)用一種天生具有腫瘤趨向性的自體細(xì)胞充當(dāng)病毒載體，特別是免疫細(xì)胞，期待通過這種間接體內(nèi)治療方法感染的細(xì)胞攜帶溶瘤病毒到達(dá)遠(yuǎn)處惡性腫瘤部位。這種方法也被稱為“特洛伊木馬”策略，此方法在許多動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)有效。許多細(xì)胞已成為病毒載體的候選者，但還有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)去證實(shí)。在臨床試驗(yàn)前期發(fā)現(xiàn)，自體脂肪來源的間葉組織干細(xì)胞可以充當(dāng)病毒載體，并通過了FDA認(rèn)證，最早在 2014 年進(jìn)行卵巢癌的臨床試驗(yàn)。
美迪西按照生物安全二級的標(biāo)準(zhǔn)部署設(shè)計(jì)，加之規(guī)范的流程化管理與操作，為溶瘤病毒的研究提供了安全穩(wěn)定的研究環(huán)境，近300種
腫瘤評價(jià)模型為溶瘤病毒的藥理學(xué)研究提供廣闊平臺(tái)，一站式臨床前服務(wù)平臺(tái)以優(yōu)質(zhì)的質(zhì)量完成臨床前研究的各項(xiàng)試驗(yàn)并在短時(shí)間內(nèi)完成申報(bào)流程。
—— 未完待續(xù)——
關(guān)于美迪西
美迪西（股票代碼：688202）是一家藥物研發(fā)外包服務(wù)公司(CRO)，成立于2004年2月2日，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性篩選、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥效學(xué)評價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)、毒理學(xué)評價(jià)、制劑研究和新藥注冊為一體的符合國際標(biāo)準(zhǔn)的綜合技術(shù)服務(wù)平臺(tái)，并得到了國際藥品管理部門的認(rèn)可。美迪西普亞的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)施獲得AAALAC（國際動(dòng)物評估與認(rèn)證協(xié)會(huì)）認(rèn)證和國家藥品監(jiān)督管理局NMPA GLP證書，并已達(dá)到美國食品藥品管理局GLP標(biāo)準(zhǔn)。
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