【解“毒”V】以毒攻毒，溶瘤病毒（下）

2020-03-12

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【解“毒”V】以毒攻毒，溶瘤病毒（下）

重組病毒基因組改造技術(shù)逐漸成熟，大大提高了溶瘤病毒在腫瘤治療方面的效果、特異性和安全性，加之溶瘤病毒與傳統(tǒng)抗腫瘤療法的互相增益作用，溶瘤病毒的前景令人期待。下面就讓我們一起了解溶瘤病毒的發(fā)展現(xiàn)狀，一起走進(jìn)美迪西的溶瘤病毒研發(fā)平臺(tái)。

美迪西始終站在創(chuàng)新藥前沿，搭建了溶瘤病毒的藥效研究平臺(tái)，助力更多的創(chuàng)新藥研究，守望新藥開(kāi)發(fā)。美迪西按照生物安全二級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)部署設(shè)計(jì)，加之規(guī)范的流程化管理與操作，為溶瘤病毒的研究提供了安全穩(wěn)定的研究環(huán)境，近300種腫瘤評(píng)價(jià)模型為溶瘤病毒的藥理學(xué)研究提供廣闊平臺(tái)，一站式臨床前服務(wù)平臺(tái)以優(yōu)質(zhì)的質(zhì)量完成臨床前研究的各項(xiàng)試驗(yàn)并在短時(shí)間內(nèi)完成申報(bào)流程。

臨床現(xiàn)狀

I 國(guó)外臨床研究進(jìn)展

Ⅰ型單純皰疹病毒-T-Vec

T-Vec是由Ⅰ型單純皰疹病毒(HSV-1) 的 JS1 病毒株改造而來(lái)。2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)T-Vecchio上市，2017年，歐洲EMEA批準(zhǔn)T-VEC用于治療未轉(zhuǎn)移至骨骼、腦部、肺部或其它臟器的不可切除的Ⅲb、Ⅲc、ⅣM1a期黑色素瘤。

Ⅰ型單純皰疹病毒-HF10(C-REV)

C-REV是一種溶瘤單純皰疹病毒I型( HSV-1)的自發(fā)突變體。2009年開(kāi)展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT01017185)研究表明，與藥物相關(guān)的不良事件( AEs) 的發(fā)生率為34.6%，反應(yīng)較輕微，且耐受性良好。在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)未觀察到CR（完全緩解）和PR（部分緩解）。

痘病毒 Pexa-Vec (JX-594)

JX-594是一種經(jīng)基因工程改造后的牛痘病毒。截至目前，JX594已經(jīng)開(kāi)展多項(xiàng)單獨(dú)和聯(lián)合治療針對(duì)肝癌、腎癌和結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤的治療。

脊髓灰質(zhì)炎病毒 PV1(RIPO)

脊髓灰質(zhì)炎病毒(poliovirus)是一種可以選擇性侵染神經(jīng)細(xì)胞的天然病原體。Gromeier等用鼻病毒IRES取代了正常的poliovirus的IRES，由此產(chǎn)生的 PV1(RIPO)病毒能夠選擇性地破壞惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞，同時(shí)保證正常的神經(jīng)元細(xì)胞不受影響。

II 國(guó)內(nèi)臨床研究進(jìn)展

濱會(huì)生物公司的 OH2注射液

OH2病毒是對(duì)Ⅱ型單純皰疹病毒毒株 HG52進(jìn)行基因修飾與改造，使病毒選擇性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制并發(fā)揮溶瘤作用并在病毒載體中插入可表達(dá)人類粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(hGM-CSF) 基因，促進(jìn)由于病毒復(fù)制所致腫瘤組織破壞及腫瘤相關(guān)抗原釋放而誘導(dǎo)的機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)。

奧源和力公司的 OrienX010

OrienX010的主要成分是HSV-1，刪除了其致病基因，并插入了編碼人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF) 的DNA片段。針對(duì)黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者的OrienX010開(kāi)放Ⅰc期試驗(yàn)，采用 OrienX010肝瘤體內(nèi)注射，總體有效率為12.5%，疾病控制率(DCＲ)達(dá)到 43.8%。

亦諾微公司的oHSV系列（皰疹病毒)

亦諾微公司研發(fā)了一系列oHSV病毒。亦諾微公司科學(xué)家已經(jīng)構(gòu)建了第一個(gè)重新靶向的oHSV。2019年7 月，T3011通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA) 新藥臨床研究申請(qǐng)( IND) 。

天士力公司的 T601（牛痘病毒)

2016年，天士力公司購(gòu)買(mǎi)法國(guó) Transgene痘病毒溶瘤病毒載體的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。2018年7月，天士力宣布獲得大中華區(qū)溶瘤病毒T601(TG6002，溶瘤病毒)和T101(疫苗)的所有研究、開(kāi)發(fā)和商業(yè)權(quán)利。

聯(lián)合治療

溶瘤病毒和化療聯(lián)合

溶瘤腺病毒能明顯提高傳統(tǒng)化療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果，化療藥物同時(shí)也不會(huì)干擾溶瘤腺病毒在腫瘤細(xì)胞中的復(fù)制裂解和治療基因的表達(dá)。所以經(jīng)過(guò)特殊構(gòu)建的溶瘤腺病毒聯(lián)合化療治療腫瘤通過(guò)不同的機(jī)制發(fā)揮作用，對(duì)殺傷腫瘤細(xì)胞有協(xié)同增強(qiáng)效應(yīng)，療效優(yōu)于單獨(dú)化療或單獨(dú)病毒基因治療馴。但是溶瘤腺病毒聯(lián)合化療治療腫瘤也會(huì)因?yàn)椴《颈旧淼募?xì)胞毒性和藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，使化療與溶瘤腺病毒治療之間的關(guān)系變的更加復(fù)雜。

溶瘤病毒和放療聯(lián)合

無(wú)論是通過(guò)輻射使病毒的溶瘤作用增強(qiáng)，還是通過(guò)病毒使細(xì)胞放療敏感性增強(qiáng)，這種聯(lián)合方案在多種研究中都顯示出協(xié)同的抗腫瘤作用。為了增強(qiáng)溶瘤病毒治療和放療的聯(lián)合作用，可對(duì)病毒進(jìn)行修飾，其中包括修飾能在輻照后啟動(dòng)的啟動(dòng)子，或修飾能夠激活細(xì)胞輻射誘導(dǎo)死亡的基因，目的是增加輻射對(duì)腫瘤的特異性及殺傷能力。

溶瘤病毒和免疫抑制劑療法聯(lián)合

免疫療法被譽(yù)為癌癥治療中改變游戲規(guī)則的角色，但是有許多患者對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑如PD-1抗體Keytruda等治療的響應(yīng)率較低或無(wú)響應(yīng)。溶瘤病毒的感染則能起到釋放腫瘤抗原，吸引免疫細(xì)胞到腫瘤微環(huán)境中的作用，使其變成對(duì)抗體治療有反應(yīng)的“熱腫瘤”。臨床實(shí)踐中，溶瘤病毒聯(lián)合腫瘤免疫檢查點(diǎn)抗體的概念等到了有效的驗(yàn)證療法。

溶瘤病毒和CAR-T療法聯(lián)合

CAR-T細(xì)胞療法的持久反應(yīng)取決于供體T細(xì)胞的運(yùn)輸和腫瘤中的存活，而溶瘤病毒可以重塑局部腫瘤微環(huán)境，改善T細(xì)胞募集和效應(yīng)功能；對(duì)溶瘤病毒而言，與CAR-T細(xì)胞治療策略組合可以以互補(bǔ)和相加的方式起作用，克服溶瘤病毒對(duì)遠(yuǎn)處（未治療）部位的有限抗腫瘤作用的局限性。

美迪西與溶瘤病毒

BSL-2實(shí)驗(yàn)室及ABSL-2動(dòng)物房

美迪西于川沙園區(qū)擁有BSL2實(shí)驗(yàn)室和ABSL2負(fù)壓動(dòng)物房，按照生物安全二級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)部署設(shè)計(jì)，加之規(guī)范的流程化管理與操作，為溶瘤病毒的研究提供了安全穩(wěn)定的研究環(huán)境。

全面完善的腫瘤藥效評(píng)價(jià)系統(tǒng)

美迪西擁有全面完善的針對(duì)抗腫瘤藥物的藥效評(píng)價(jià)系統(tǒng)，建立了近300多種腫瘤評(píng)價(jià)模型，包括異種腫瘤移植模型、原位腫瘤移植模型、同種腫瘤移植模型、轉(zhuǎn)基因小鼠腫瘤模型、人源化腫瘤移植模型等，為溶瘤病毒的藥理學(xué)研究提供廣闊平臺(tái)。

一站式臨床前研究服務(wù)平臺(tái)

美迪西的一站式臨床前服務(wù)平臺(tái)可以根據(jù)客戶的特點(diǎn)定制化的制定專屬方案，安排實(shí)施最合理的試驗(yàn)方案，為客戶省心省力，以優(yōu)質(zhì)的質(zhì)量完成臨床前研究的各項(xiàng)試驗(yàn)并在短時(shí)間內(nèi)完成申報(bào)流程。

關(guān)于美迪西

美迪西（股票代碼：688202）是一家藥物研發(fā)外包服務(wù)公司(CRO)。成立于2004年2月2日，公司走過(guò)16個(gè)年頭，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性篩選、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥效學(xué)評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)、毒理學(xué)評(píng)價(jià)、制劑研究和新藥注冊(cè)為一體的符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的綜合技術(shù)服務(wù)平臺(tái)，并得到了國(guó)際藥品管理部門(mén)的認(rèn)可。美迪西普亞的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)施獲得AAALAC（國(guó)際動(dòng)物評(píng)估與認(rèn)證協(xié)會(huì)）認(rèn)證和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局NMPA GLP證書(shū)，并已達(dá)到美國(guó)食品藥品管理局GLP標(biāo)準(zhǔn)。

美迪西擁有豐富的全球合作經(jīng)驗(yàn)，2015年以來(lái)，美迪西在全球服務(wù)超過(guò)500家活躍客戶，已為武田制藥、強(qiáng)生制藥、葛蘭素史克、羅氏制藥等多家全球性制藥公司及恒瑞醫(yī)藥、揚(yáng)子江藥業(yè)、石藥集團(tuán)、華海藥業(yè)、眾生藥業(yè)等國(guó)內(nèi)外知名客戶提供研發(fā)外包服務(wù)。

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電話: +86 (21) 5859-1500（總機(jī)）

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