細(xì)胞療法案例啟示

Monkey SRI Tox Study

Routine Toxicology Measurements and IOP

細(xì)胞治療

細(xì)胞治療：是指通過(guò)生物工程技術(shù)，利用患者自體或異體某些具有特定功能的細(xì)胞特性，經(jīng)體外擴(kuò)增、特殊培養(yǎng)處理后，使這些細(xì)胞具有增強(qiáng)免疫、殺死病原體和腫瘤細(xì)胞的功能，從而達(dá)到治療疾病的目的。根據(jù)使用細(xì)胞標(biāo)的的不同，細(xì)胞治療分為：

? 干細(xì)胞療法：將健康的干細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，修復(fù)、替換受損細(xì)胞及組織從而治愈疾??；臨床上常使用的干細(xì)胞種類有：間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞以及皮膚干細(xì)胞等。

? 免疫細(xì)胞療法：采集人體自身免疫細(xì)胞如T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞和DC細(xì)胞等，經(jīng)過(guò)體外改造、培養(yǎng)，使其數(shù)量擴(kuò)增成千倍或增加其腫瘤靶向性識(shí)別和殺傷能力，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，對(duì)腫瘤發(fā)起精準(zhǔn)、高效的攻擊，并可激活自身免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。根據(jù)細(xì)胞類別分類，目前腫瘤免疫細(xì)胞治療主要包括CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）、TCR-T（工程T細(xì)胞受體T細(xì)胞）、TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）和CAR-NK（嵌合抗原受體NK細(xì)胞）、CAR-M（嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞）等。

CAR-T細(xì)胞治療

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）是指嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。CAR是一種人工構(gòu)建的細(xì)胞表面受體，可使T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的特定抗原，表達(dá)CAR的T細(xì)胞可識(shí)別并結(jié)合腫瘤抗原，進(jìn)而攻擊腫瘤細(xì)胞。這種表達(dá)CAR的T細(xì)胞即為CAR-T。CAR-T細(xì)胞直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原相結(jié)合而被激活，通過(guò)釋放穿孔素、顆粒酶素B等直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還通過(guò)釋放細(xì)胞因子募集人體內(nèi)源性免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的，而且還可形成免疫記憶T細(xì)胞，從而獲得特異性的抗腫瘤長(zhǎng)效機(jī)制。

CAR-T細(xì)胞對(duì)多種血液腫瘤顯示了非常好的臨床效果，對(duì)實(shí)體瘤治療也表現(xiàn)出了非常大的潛力。CAR-T細(xì)胞免疫治療技術(shù)的開(kāi)創(chuàng)和成功應(yīng)用為腫瘤的治療甚至治愈帶來(lái)了希望。為了提高CAR-T細(xì)胞免疫療法的特異性、安全性和通用性，使用基因編輯技術(shù)改造CAR-T細(xì)胞已變得至關(guān)重要。

CAR-T cell structure and mechanism of action^[1]

CAR-T細(xì)胞療法血液瘤常見(jiàn)靶點(diǎn)：血液瘤領(lǐng)域的CAR-T靶點(diǎn)較為集中，最常使用且最為成熟的靶點(diǎn)為CD19和BCMA，已上市多款產(chǎn)品。此外，靶向CD20、CD22的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的臨床研發(fā)也較多，以及其他靶點(diǎn)如CD123、CD138、CD33、CD7等。

Top targets of cell therapies for blood tumors^[2]

CAR-T細(xì)胞療法實(shí)體瘤靶點(diǎn)：與血液腫瘤的靶點(diǎn)大多單一且具有特異性不同，實(shí)體瘤中腫瘤特異性抗原(TSA)很少，常見(jiàn)的腫瘤相關(guān)抗原(TAA)靶點(diǎn)包括CEA、HER2、GPC3、EpCAM等，限制了CAR-T在實(shí)體瘤中的應(yīng)用。高表達(dá)并適合CAR-T開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)帶來(lái)了CAR-T臨床管線的快速增長(zhǎng)，如肝癌高表達(dá)的GPC3，胃癌、胰腺癌高表達(dá) 的CLDN18.2、以及胃癌、肺癌中高表達(dá)MSLN等。

Top targets of cell therapies for solid tumors^[2]

CAR-NK細(xì)胞治療

NK(natural killer) 細(xì)胞是機(jī)體天然免疫的重要組成部分，是機(jī)體最先響應(yīng)外源病原體和病變細(xì)胞的免疫細(xì)胞。CAR-NK細(xì)胞治療，與CAR-T細(xì)胞治療相似，將CAR導(dǎo)入NK細(xì)胞，從而賦予其特異性地識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。

CAR-NK更易于現(xiàn)貨生產(chǎn)：異體來(lái)源NK細(xì)胞不表達(dá)個(gè)體特異性TCR（T細(xì)胞受體），在臨床過(guò)程中出現(xiàn)移植物抗宿主病的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于異體T細(xì)胞治療，其更適于被開(kāi)發(fā)為“現(xiàn)貨型”(Off-the-Shelf）免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，易于大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。

The constructs and targets of CAR-NK cells^[3]

TCR-T細(xì)胞治療

TCR（T cell receptor，T細(xì)胞受體）是T細(xì)胞表面的特異性受體，可以識(shí)別由主要組織相容性復(fù)合體（MHC）所呈遞的抗原，TCR與MHC所呈遞多肽的特異性結(jié)合會(huì)引發(fā)一系列生化反應(yīng)，并通過(guò)眾多的輔助受體、酶和轉(zhuǎn)錄因子激活T細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞分裂與分化。

TCR-T療法是指通過(guò)篩選和鑒定能特異性結(jié)合靶抗原的TCR序列，利用基因編輯改造來(lái)自患者外周血的T細(xì)胞，然后將改造后的T細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，使其能特異性識(shí)別并殺傷表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

TCR-T與CAR-T細(xì)胞療法對(duì)比

TCR-T細(xì)胞治療

腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TILs)：人體有一部分淋巴細(xì)胞能侵入到腫瘤組織中，并對(duì)腫瘤起識(shí)別、抵抗和攻擊作用，被稱為腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，包括T細(xì)胞及NK細(xì)胞，大多數(shù)情況下以CD3+、CD8+和T細(xì)胞為主。

TIL療法是從腫瘤附近組織中分離出TIL細(xì)胞，加入生長(zhǎng)因子IL-2進(jìn)行體外大量擴(kuò)增，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而擴(kuò)大免疫應(yīng)答，治療原發(fā)或繼發(fā)腫瘤的方法。TIL產(chǎn)生的抗腫瘤效應(yīng)主要是細(xì)胞免疫反應(yīng)，作用機(jī)制是通過(guò)釋放細(xì)胞毒素直接殺傷腫瘤細(xì)胞。

TIL療法與CAR-T/TCR-T等細(xì)胞療法對(duì)比

基因治療

基因治療產(chǎn)品包括：通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)的遺傳物質(zhì)的轉(zhuǎn)錄或翻譯而發(fā)揮作用，一般包括：核酸（例如質(zhì)粒、RNA）、表達(dá)特定基因的基因修飾微生物（例如病毒、細(xì)菌、真菌）、離體基因修飾的人類細(xì)胞，以及編輯宿主基因組（通過(guò)或未通過(guò)特定的轉(zhuǎn)錄/翻譯）的產(chǎn)品和未通過(guò)基因修飾表達(dá)特定基因的微生物如溶瘤病毒產(chǎn)品?；蛑委熓峭ㄟ^(guò)將正常或有治療作用的外源基因?qū)氚屑?xì)胞，以補(bǔ)償異?；蚧蛑圃煊幸娴鞍踪|(zhì)。

基因治療可以分為體內(nèi)基因治療和體外基因治療兩種方法。體內(nèi)基因治療通過(guò)質(zhì)?；虿《据d體（如AAV、Ad、LV等）、非病毒載體（如LNP），將含有治療性基因或編輯機(jī)制的載體直接遞送到患者體內(nèi)。體外基因治療（基于細(xì)胞的療法）：將患者的細(xì)胞在體外進(jìn)行遺傳修飾后回輸，如各種工程化的T細(xì)胞、CAR-T療法等。

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