美研| CMC系列(七)：新藥研究中的固態(tài)開發(fā)挑戰(zhàn)及應對策略

2023-08-04

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當一種原料藥完全或部分以固體狀態(tài)存在于藥品中時，其物理狀態(tài)(晶習、晶型、顆粒大小、粒徑分布)在開發(fā)、制劑以及產(chǎn)品整個生命周期內(nèi)發(fā)生變化是不能接受的。這適用于所有固體制劑、半固體制劑、混懸劑以及固體分散體。

藥物的固態(tài)形式不同可能具有不同的物理和化學性質(zhì)，例如：堆積性質(zhì)（密度、吸濕性等）、熱力學性質(zhì)（溶解度、熵焓、自由能等）、光學性質(zhì)、動力學性質(zhì)（溶解速率、穩(wěn)定性等）、表面性質(zhì)（晶習、表面自由能等）、機械性質(zhì)（流動性、壓縮性等）?？赡軐υ纤幖爸苿┑姆€(wěn)定性、制劑的生產(chǎn)工藝、溶出度及生物利用度等產(chǎn)生影響，進而可能影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

監(jiān)管機構(gòu)要求對藥物的多態(tài)性進行徹底的篩選，要求藥企對其中一種形式或規(guī)定的混合形式做出經(jīng)證實的選擇。美國藥監(jiān)局（FDA）和中國藥監(jiān)局（NMPA）在藥物申報中對此提出了明確規(guī)定，要求對藥物多晶型現(xiàn)象進行研究并提供相應數(shù)據(jù)。藥物固態(tài)研究可作為提高藥物成藥性、降低開發(fā)風險、保證產(chǎn)品質(zhì)量和建立有效專利壁壘等的重要手段，固態(tài)形式是連接藥物分子與藥品的橋梁。因此，開發(fā)“正確”的固體形式對于產(chǎn)品的成功至關(guān)重要。

開發(fā)、鹽、共晶還是游離態(tài)

首先，當臨床前候選化合物PCC確定之后，需要考慮的第一個問題是開發(fā)鹽、共晶還是游離態(tài)？在創(chuàng)新藥的研發(fā)過程中，早期非臨床評價期間，以達到動物給藥的暴露量為目的，若游離態(tài)形式已經(jīng)可以滿足要求且物理化學性質(zhì)穩(wěn)定，則沒有必要開發(fā)鹽型?；陂_發(fā)的角度，API越“簡單”對于制劑的一系列工藝開發(fā)放大及生產(chǎn)越有好處。游離態(tài)直接進行晶型研究的前提是需要對該自由堿有全面清晰的認知，進行系統(tǒng)全面的理化性質(zhì)表征，識別出化合物的特點，以判斷該其是否適合進行后續(xù)的制劑開發(fā)。

若游離態(tài)穩(wěn)定且生物利用度高，那么直接進行晶型研究即可。因為成鹽或共晶通常需要在合成中增加一個額外的生產(chǎn)工藝步驟，而且由于鹽或共晶體的分子量總是高于游離態(tài)分子，對離子使有效活性成分含量降低，另外還有就是對離子的潛在毒性等，因此只有當鹽或共晶與游離酸/堿相比具有明顯的優(yōu)勢時，才會選擇它們。通常，如果游離酸/堿至少具有以下不良性質(zhì)之一，則選擇鹽或共晶:

?溶解度低

?結(jié)晶度低或者無法結(jié)晶

?熔點低

?高吸濕性

?生物利用度不好

?化學不穩(wěn)定

?非理想的固體形式，如隧道水合物或存在互變多晶型（轉(zhuǎn)變溫度接近室溫），無水物和水合物互變（轉(zhuǎn)變濕度在日常濕度范圍）

?知識產(chǎn)權(quán)問題

固態(tài)研究時機

不同的開發(fā)階段可以進行不同的篩選工作，建議在臨床前的藥學研究（對照品、標樣的合成與標化前）確定鹽型和熱力學穩(wěn)定晶型。在藥物進行IND申報前確定鹽型，因為不同的鹽型屬于不同新化學實體（NCE），在研究后期進行鹽型轉(zhuǎn)變，可能要面對雜質(zhì)譜的變化、制劑處方的重新開發(fā)和穩(wěn)定性的重新考察，甚至臨床方面的橋接，如毒理橋接，生物等效性橋接等。晶型的篩選及最終確定則是緊跟著鹽型篩選工作，但需要注意的是NCE從研發(fā)到上市可能需要經(jīng)過多輪的晶型篩選。

臨床前階段的晶型篩選是為了快速確定后續(xù)制劑開發(fā)所用的晶型，使用該晶型加速臨床樣品研發(fā)及生產(chǎn)。隨著產(chǎn)品工藝開發(fā)的深入，還有可能需要在臨床I期或是臨床II期階段，需要進行更廣泛的篩選。首先是出于專利申請的考慮；更重要的是利用這段空檔時間查看有無更穩(wěn)定的晶型。

由于臨床前階段API的量和純度，限制了無法在該階段完成廣泛的晶型篩選，且多晶型的出現(xiàn)受化合物純度影響，若基于臨床I期/II期的具有代表性且化合物純度更高的批次，對起始物進行篩選，則可能會找到更穩(wěn)定的晶型。雜質(zhì)可以通過影響成核和生長速率來影響它們在溶液和懸浮液中的動力學穩(wěn)定性。因此，用早期批次的仍含有許多雜質(zhì)的原料藥進行的多晶型篩選可能與用較晚、較純的批次進行的篩選獲得不同的結(jié)果。在特別糟糕的情況下，在初步篩選中可能沒有發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢的固態(tài)形式。因此，建議用最終GMP生產(chǎn)的一批具有待上市產(chǎn)品的雜質(zhì)特征原料藥，至少重復有限的多晶型篩選。

固態(tài)研究時機.jpg

固態(tài)開發(fā)形式選擇

以什么樣品的固態(tài)形式進行開發(fā)（熱力學穩(wěn)定晶型或亞穩(wěn)晶型）：通常是選擇熱力學穩(wěn)定晶型開發(fā)，因為在沒有溶劑和濕度的情況下，室溫下熱力學穩(wěn)定的晶型是唯一保證不會轉(zhuǎn)晶的晶型。當然這不是絕對的情況，比如以下原因，可能會選擇亞穩(wěn)晶型開發(fā)。

?穩(wěn)定晶型的溶解度和生物利用度太低

?所需高溶解速率的速釋劑

?不同的多晶型物具有不同的機械性能，例如硬度、粉末流動性、可壓縮性和粘合強度。一個著名的例子是對乙酰氨基酚，其中熱力學穩(wěn)定形式（單斜晶型 I）不能壓制成穩(wěn)定的片劑，而亞穩(wěn)型 II（正交晶型）可以，因為它在塑性變形方面表現(xiàn)出更有利的特性。

?穩(wěn)定晶型制造困難

?IP問題

?由于拓撲化學因素，熱力學穩(wěn)定晶型的化學不穩(wěn)定性定

藥物固體形態(tài)開發(fā)流程

藥物固體形態(tài)開發(fā)流程.jpg

固態(tài)開發(fā)結(jié)果質(zhì)量評估

藥物固態(tài)開發(fā)，開發(fā)到什么程度，開發(fā)的質(zhì)量如何評估，通常只需要問自己以下幾個問題：那種晶型應該用于開發(fā)，這種晶型是否能夠可靠的生產(chǎn)出來，如何確保在配方和產(chǎn)品的保質(zhì)期內(nèi)不發(fā)生不希望發(fā)生的變化?如果以上問題都能很好的答復，那么，恭喜你，你開發(fā)的固體形態(tài)基本沒問題。