本次網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)將邀請(qǐng)4位中國(guó)本領(lǐng)域的專家，重點(diǎn)探討PROTAC臨床前研究相關(guān)問(wèn)題，包括PROTAC創(chuàng)新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與篩選、DMPK和成藥性等，為確保PROTAC藥物臨床研發(fā)在未來(lái)的安全性、有效性和效力貢獻(xiàn)出一份力量。2022年12月29日14:00-16:00相約直播間！

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會(huì)議日程

PROTAC（Proteolysis targeting chimeras，蛋白質(zhì)降解靶向嵌合體)是一種雙功能小分子化合物，該小分子化合物類似一個(gè)啞鈴，一端是結(jié)合靶蛋白的配體，另一端是結(jié)合E3泛素連接酶的配體，配體之間通過(guò)一個(gè)小分子linker連接形成復(fù)合物，它將拉近靶蛋白與E3連接酶從而促進(jìn)靶蛋白的泛素化，使其進(jìn)入泛素-蛋白酶體降解途徑(如圖1)，從而選擇性地降低靶蛋白的濃度水平，實(shí)現(xiàn)治療疾病的目的。

圖1：PROTAC降解靶蛋白的過(guò)程

盡管PROTAC技術(shù)引起了市場(chǎng)的高度關(guān)注，目前也有多款該類型候選化合物進(jìn)入臨床測(cè)試階段，但PROTAC分子本質(zhì)上還是個(gè)雙靶點(diǎn)藥物，其分子量一般在700-1200Da之間，由此會(huì)造成很多成藥性的問(wèn)題，尤其口服吸收差的性質(zhì)。且以PROTAC為機(jī)理研發(fā)出的藥物尚無(wú)成熟的臨床前研究體系，因此，其臨床前研發(fā)之路仍難于上青天。

1. PROTAC分子量較大，溶解性較差

口服給藥是大多數(shù)疾病治療的理想給藥方式，但是由于PROTAC獨(dú)特的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致分子量較大，溶解性較差，藥物性質(zhì)很難滿足經(jīng)典的Lipinski類藥五原則。并且其體內(nèi)外滲透性表現(xiàn)不佳，口服生物利用度通常偏低，吸收較差。

2. PROTAC暴露量過(guò)高會(huì)形成鉤子效應(yīng)，難以把控

對(duì)于傳統(tǒng)的小分子抑制劑，通常暴露量越高活性越好。但PROTAC的多項(xiàng)研究表明在適當(dāng)?shù)幕虻蜐舛认聲?huì)形成正常的三元復(fù)合物，而在高濃度時(shí)會(huì)觀察到鉤子效應(yīng)，即高濃度時(shí)會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地形成靶蛋白-PROTAC或E3連接酶-PROTAC二元復(fù)合物，導(dǎo)致藥效降低或出現(xiàn)毒性反應(yīng)。這就需要對(duì)PROTAC的PK/PD性質(zhì)足夠了解，及時(shí)調(diào)整劑量。

3. PROTAC藥物滲透性差，吸收較差，口服成藥性差，體內(nèi)外滲透性相關(guān)性差

常用的體外滲透研究的模型包括Caco2、MDCK、LLC-PK1、 PAMPA等。在PROTAC分子的研究中，無(wú)論是在什么模型中， PROTAC分子都表現(xiàn)出了較低的滲透性。對(duì)于常規(guī)小分子而言，體外滲透性與體內(nèi)吸收往往具有良好的相關(guān)性。但是對(duì)于PROTAC分子而言，這種相關(guān)性并沒(méi)有得到大量數(shù)據(jù)的支持。此外，大量文獻(xiàn)也提出PROTAC分子滲透機(jī)理的復(fù)雜性。

4. 藥物的代謝產(chǎn)物不明確，代謝產(chǎn)物可能有毒性，也可能導(dǎo)致藥效喪失

此類分子在各種屬中均呈現(xiàn)較高的血漿蛋白結(jié)合，利用常規(guī)的血漿蛋白結(jié)合檢測(cè)方法未必能準(zhǔn)確測(cè)定其血漿蛋白結(jié)合率；高血漿蛋白結(jié)合也減緩了它們的代謝，不易被清除，有些化合物則會(huì)在血漿中進(jìn)行代謝。

由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，代謝產(chǎn)物生成會(huì)導(dǎo)致不可預(yù)知的蛋白降解，導(dǎo)致藥效喪失，甚至產(chǎn)生毒性反應(yīng)，因此體內(nèi)代謝產(chǎn)物的監(jiān)測(cè)為其臨床前篩選至關(guān)重要的一環(huán)，尤其需要關(guān)注linker斷裂型代謝產(chǎn)物。

5.理化性質(zhì)(溶解度、親脂性)與其吸收特性密切相關(guān)

吸收是口服PROTAC分子最大的短板，其理化性質(zhì)一般表現(xiàn)為高分子量、高極性表面積、旋轉(zhuǎn)鍵多、低溶解性、低滲透性。其低溶低滲的特點(diǎn)則直接影響了化合物的口服生物利用度，造成體內(nèi)PK變異性等問(wèn)題。

6.毒理動(dòng)物種屬的選擇與其在人和動(dòng)物的代謝的相似性有關(guān)，井需額外關(guān)注

PROTAC仍然屬于小分子化合物范疇，因此可以遵循小分子化合物毒理種屬選擇的原則，即依據(jù)代謝與人種屬相似的原則選擇相關(guān)種屬，同時(shí)也需要考慮到一定的藥理作用相關(guān)性。PROTAC毒理種屬不一定都要選擇猴。

7.linker新裂型代謝產(chǎn)物且進(jìn)行監(jiān)測(cè)

結(jié)合代配特征，選擇合適的體內(nèi)、外代謝模型和南略來(lái)荷遇代重穩(wěn)定的PROTAC分子。

8.USFDA和ICH都沒(méi)有制定專門(mén)研究PROTAC DMPK的指導(dǎo)原則。

PROTAC藥物臨床前研究的策略和流程

PROTAC分子仍然屬于小分子范疇，所以藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)方面很多仍然符合常規(guī)小分子研究的基本規(guī)律。PROTAC一般不符合經(jīng)典的小分子口服藥物設(shè)計(jì)的類藥性五原則，因此對(duì)于PROTAC DMPK方面的研究，更多聚焦在其成藥性評(píng)價(jià)方面，如溶解度、滲透性、體內(nèi)吸收等。同時(shí)，由于PROTAC分子自身的特點(diǎn)，在體外測(cè)試體系的優(yōu)化、生物樣品的分析等方面，也存在很多需要額外注意的地方。

1.PROTAC化合物表征

PROTAC藥物的臨床前優(yōu)化主要通過(guò)表征化合物的基本DMPK性質(zhì)，包括理化性質(zhì)(常規(guī)親脂性、溶解度)的測(cè)定，基于細(xì)胞的滲透性檢測(cè)，血漿蛋白結(jié)合以及藥物藥物相互作用，以此進(jìn)行初步的篩選。

2.PROTAC化合物優(yōu)化

在優(yōu)化階段主要專注于改善PROTAC的代謝清除，代謝穩(wěn)定性(全血、肝細(xì)胞)、代謝產(chǎn)物鑒定和溶解度的測(cè)定(PBS緩沖液、生物介質(zhì)中的熱力學(xué)或動(dòng)力學(xué)溶解度)，結(jié)合血管外給藥的PK性質(zhì)來(lái)建立合適的模型以便更好地了解PROTAC的吸收與代謝等DMPK性質(zhì)。PROTAC的滲透性雖然對(duì)吸收很重要，但是基于其結(jié)構(gòu)和分子量大的特點(diǎn)，不太可能得到顯著改善，因此對(duì)于口服的PROTAC而言，在優(yōu)化階段會(huì)更加關(guān)注溶解度。

3.PROTAC化合物藥性評(píng)價(jià)

經(jīng)過(guò)遴選的化合物會(huì)推進(jìn)到嚙齒類動(dòng)物的口服藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估(溶媒的選擇)PBPK、PK/PD、IVIVC等模型的建立以更好地了解PK性質(zhì)。

4.PROTAC候選化合物

在PCC階段，強(qiáng)效且口服生物利用度較優(yōu)的PROTAC分子可以用于進(jìn)一步的PK/PD研究，從而得到更深入的暴露量-反應(yīng)性關(guān)系。

PROTAC作為藥物研發(fā)的一個(gè)前沿技術(shù)在過(guò)去的幾年中已經(jīng)成為一種關(guān)鍵的治療方式。雖然PROTAC目前并沒(méi)有上市藥物，卻吸引著越來(lái)越多的生物醫(yī)藥企業(yè)家和投資者在這個(gè)賽道上的競(jìng)相角逐。我們也相信隨著該技術(shù)的不斷探索和完善，越來(lái)越多的PROTAC分子被設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)，使更多的疾病患者從中受益。

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