生物等效性

    如果藥物濃度和治療效果相關(guān)，那么假設(shè)同一受試者服用不同制劑后，在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)量血液中藥物的濃度，如獲得相同的血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)則意味著在作用部位能產(chǎn)生相同的藥物濃度，產(chǎn)生相同的療效，因此可用藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)作為替代的終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)建立不同制劑間的等效性，即生物等效性(bioequivalence，BE)。

    生物等效性實(shí)驗(yàn)

等效性研究的用途是區(qū)別以下兩種臨床情況：可處方性(prescribability)；可互換性(switchability)。
1、藥學(xué)等效性( pharmaceutical equivalence )
如果兩藥品含有相同量的同一活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為它們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效制劑不一定意味著具有生物等效性，因?yàn)檩o料的不同或生產(chǎn)工藝的差異可能會(huì)導(dǎo)致藥物溶出或吸收速率改變。
2、治療等效性( therapeutic equivalence )
如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認(rèn)為兩藥具有治療等效性。如果兩制劑中所用輔料本身并不會(huì)導(dǎo)致有效性和安全性問(wèn)題，生物等效性研究是證實(shí)兩制劑治療等效性最合適的辦法。如果藥物的吸收速度與臨床療效無(wú)關(guān)，吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達(dá)到治療等效。而含有相同的活性成分，只是活性成分化學(xué)形式不同(如某一化合物的鹽、酯等)或劑型不同(如片劑和膠囊劑)的藥物也可能具有治療等效性。
3、基本相同藥物( essentially similar product )
如果兩個(gè)制劑具有相同數(shù)量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的活性成分，具有相同劑型，并且經(jīng)過(guò)證明具有生物等效性，則兩個(gè)制劑可以認(rèn)為是基本相同的藥物。從廣義上講，這一概念也適用于含同一活性成分的不同的劑型，如片劑和膠囊劑。與原創(chuàng)藥基本相同的藥物應(yīng)該是可以替代原創(chuàng)藥使用的。

生物等效性研究方法
生物等效性研究方法包括體外和體內(nèi)方法，按方法的優(yōu)先考慮程度排列為藥代動(dòng)力學(xué)研究方法、藥效動(dòng)力學(xué)研究方法、臨床試驗(yàn)方法、體外研究方法。
1、藥代動(dòng)力學(xué)研究方法
即采用人體生物利用度比較研究的方法。因?yàn)锽A定義為有效成分到達(dá)全身循環(huán)的吸收程度和速度，通過(guò)測(cè)量可獲得不同時(shí)間點(diǎn)的生物樣本(如全血、血漿、血清或尿液)中藥物的含量，獲得藥物濃度—時(shí)間曲線(xiàn)(concentration-time curve，C-t曲線(xiàn))圖，并經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)處理，計(jì)算出與吸收程度和速度有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如曲線(xiàn)下面積(AUC)，達(dá)峰濃度(Cmax)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)等，來(lái)反映藥物從制劑中釋放并吸收到體循環(huán)中的動(dòng)態(tài)過(guò)程，再通過(guò)統(tǒng)計(jì)比較判斷兩制劑是否在治療上等效。
2、藥效動(dòng)力學(xué)研究方法   
在無(wú)可行的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法建立生物等效性研究時(shí)(如無(wú)靈敏的血藥濃度檢測(cè)方法、濃度和效應(yīng)之間不存在線(xiàn)性相關(guān))，可以考慮用明確的、可分級(jí)定量的、客觀(guān)的臨床藥效學(xué)指標(biāo)，通過(guò)藥效-時(shí)間曲線(xiàn)(effect-time curve)比較來(lái)建立等效性，使用該方法同樣應(yīng)嚴(yán)格遵守臨床試驗(yàn)相關(guān)管理規(guī)范，并經(jīng)過(guò)充分的方法學(xué)確證。
3、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)方法
當(dāng)無(wú)適宜的藥物濃度檢測(cè)方法，也缺乏明確的可定量分級(jí)的、客觀(guān)的臨床藥效學(xué)指標(biāo)時(shí)，也可以通過(guò)隨機(jī)對(duì)照的臨床比較試驗(yàn)，以綜合的療效終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)驗(yàn)證兩制劑的等效性。然而，作為生物等效研究方法，對(duì)照的臨床試驗(yàn)可能因?yàn)闃颖玖坑邢藓蜋z測(cè)指標(biāo)不靈敏而缺乏效率，而擴(kuò)大樣本量，又將帶來(lái)經(jīng)濟(jì)上的耗費(fèi)，故在可行的情況下，應(yīng)盡量采用藥代方法。
4、體外研究方法
一般不提倡用體外方法來(lái)建立生物等效性，因?yàn)轶w外過(guò)程不能完全代替體內(nèi)行為，但在某些情況下，如能提供充分依據(jù)，也可以采用體外的方法來(lái)進(jìn)行生物等效性研究。FDA規(guī)定，根據(jù)生物藥劑學(xué)分類(lèi)證明屬于高溶解度、高通透性、快速溶出的口服制劑可以采用體外溶出度比較研究的方法驗(yàn)證生物等效，因?yàn)樵擃?lèi)藥物的溶出、吸收已經(jīng)不是藥物進(jìn)入體內(nèi)的限速步驟。對(duì)于難溶性但具有高通透性的藥物，如已建立良好的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系，也可用體外溶出的研究來(lái)預(yù)測(cè)體內(nèi)溶出情況，而免于體內(nèi)研究。因此許多企業(yè)通常在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程的早期即進(jìn)行體內(nèi)、外相關(guān)研究，從而為后期研發(fā)過(guò)程以及上市后的產(chǎn)品變更提供支持。
以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)的研究方法是目前普遍采用的生物等效性研究方法，一個(gè)完整的生物等效性研究包括生物樣本分析、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)果評(píng)價(jià)4個(gè)方面的內(nèi)容。

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