連續(xù)流化學(xué)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)

• 連續(xù)流化學(xué)是指化學(xué)反應(yīng)在連續(xù)流動(dòng)的流體中進(jìn)行。原料和試劑配制成溶液從不同的容器泵入反應(yīng)通道，隨后發(fā)生化學(xué)轉(zhuǎn)化。連續(xù)流化學(xué)常用的反應(yīng)器是微反應(yīng)器和中型反應(yīng)器微反應(yīng)器通常指具有三維結(jié)構(gòu)的反應(yīng)器，其內(nèi)部尺寸小于1毫米，在 10 到100 微米之間。
  在“雙碳”背景下，“綠色化學(xué)”正深入生物醫(yī)藥行業(yè)。唯有不斷創(chuàng)新研發(fā)技術(shù)，才能打開綠色化學(xué)新門戶。近年來(lái)，美迪西始終密切跟蹤行業(yè)最前沿的綠色化學(xué)研究進(jìn)展，并致力于將這些研究轉(zhuǎn)化為可應(yīng)用的技術(shù)，推動(dòng)醫(yī)藥研發(fā)綠色化升級(jí)。
  

連續(xù)流化學(xué)技術(shù)優(yōu)勢(shì)

• 1）安全穩(wěn)定：可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化、連續(xù)化生產(chǎn)。大大降低了反應(yīng)過程中由于熱失控造成的風(fēng)險(xiǎn)。連續(xù)流裝置持液量相對(duì)較小，即使失控波及的范圍也相對(duì)較小。2）節(jié)能降本：對(duì)當(dāng)量敏感的反應(yīng)，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)底物用量的良好控制；連續(xù)流設(shè)備傳質(zhì)、傳熱效率比較高，可以減少溶劑使用量、通過降低公用工程規(guī)格或減少公用工程用量等途徑實(shí)現(xiàn)節(jié)能降耗；連續(xù)流設(shè)備一般為連續(xù)密閉形式，減少了各種無(wú)組織排放。3）高效增產(chǎn)：對(duì)非均相反應(yīng)有明顯的促進(jìn)作用；輕松控制吸熱和放熱反應(yīng)，反應(yīng)過程接近恒溫對(duì)于多階段不同反應(yīng)溫度，能迅速調(diào)整至工藝需求溫度；連續(xù)流反應(yīng)器并行放大可增加產(chǎn)量，另外，延長(zhǎng)微反應(yīng)器的運(yùn)行時(shí)間，也可增加產(chǎn)品的產(chǎn)量。

連續(xù)反應(yīng)的可行性評(píng)估

• 通過文獻(xiàn)調(diào)研和初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析，對(duì)研究的化學(xué)反應(yīng)及其反應(yīng)機(jī)理全面深入的理解，結(jié)合連續(xù)流設(shè)備的特點(diǎn)，進(jìn)行連續(xù)流合成工藝的設(shè)計(jì)。
  首先要評(píng)估化學(xué)反應(yīng)在連續(xù)流設(shè)備上運(yùn)行的可行性，應(yīng)避免堵塞、超溫、超壓等問題。
  并通過連續(xù)流實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證可行性-反應(yīng)效果和工藝優(yōu)化的趨勢(shì)。
  根據(jù)可行性分析結(jié)果，探究工藝優(yōu)化內(nèi)容，合成路線優(yōu)化和反應(yīng)條件優(yōu)化。
  
  圖1. Decision diagram for flow chemistry（連續(xù)流初步可行性決策圖）^[1]

連續(xù)流應(yīng)用的反應(yīng)類型

• 低溫反應(yīng) (小于-20 度)高溫反應(yīng)(大于 150 度)重氮甲烷反應(yīng)臭氧化反應(yīng)過氧化物參與氧化反應(yīng)硝化反應(yīng)光化學(xué)反應(yīng)電化學(xué)反應(yīng)催化氫化反應(yīng)有機(jī)金屬試劑制備以及應(yīng)用疊氮化等生成高能化合物的反應(yīng)氣體參與的反應(yīng)（如乙炔、乙烯、氨氣、氫氣等）

工藝開發(fā)和優(yōu)化

• 在實(shí)驗(yàn)室間歇合成工藝研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行連續(xù)流合成工藝研究。
  
  圖2. Zones of a standard two-feed continuous flow setup（標(biāo)準(zhǔn)雙進(jìn)料連續(xù)流反應(yīng)過程）^[1]
  在連續(xù)流合成工藝研究時(shí)，通常是通過反應(yīng)參數(shù)調(diào)整來(lái)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)方案。這些參數(shù)可分為輸入?yún)?shù)：反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)溫度，摩爾比：內(nèi)在參數(shù)：微反應(yīng)器體積，化學(xué)計(jì)量比，溶液的濃度；輸出參數(shù)：流速，微反應(yīng)器溫度。在這種方法中，通常選擇輸入?yún)?shù)并使用內(nèi)在參數(shù)來(lái)計(jì)算輸出參數(shù)。其中流量在很大程度上決定了連續(xù)流實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，流速的偏差導(dǎo)致反應(yīng)物料的摩爾比和反應(yīng)時(shí)間的偏差，從而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果錯(cuò)誤，應(yīng)在連續(xù)流合成工藝研究中高度重視。
  實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(DoE)和單因子輪換試驗(yàn)法(OFAT)在連續(xù)流反應(yīng)優(yōu)化中是非常有用和有效的方法。根據(jù)需要，選擇合適的優(yōu)化方法，進(jìn)行連續(xù)流反應(yīng)和合成路線的工藝優(yōu)化。
  

• 未來(lái)，美迪西作為綠色化學(xué)的堅(jiān)定倡導(dǎo)者，將積極履行社會(huì)責(zé)任，不斷創(chuàng)新綠色研發(fā)技術(shù)，助力生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展。
  參考文獻(xiàn)
  [1] M. B. Plutschack, B. Pieber, K.Gilmore, P. H. Seeberger, Chem. Rev.2017,117,11796-11893.

儀器和設(shè)備

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