基因毒性雜質(zhì)研究平臺(tái)

美迪西分析測(cè)試中心雜質(zhì)評(píng)估團(tuán)隊(duì)，建設(shè)了基因毒性雜質(zhì)研究平臺(tái)，可支持毒性試驗(yàn)研究、Ames試驗(yàn)（亦稱細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)）等；引入了專業(yè)結(jié)構(gòu)評(píng)估軟件 Case Ultra。我們的雜質(zhì)評(píng)估團(tuán)隊(duì)已成功完成了50⁺個(gè)品種的基因毒性雜質(zhì)研究，累計(jì)開(kāi)發(fā)方法300⁺個(gè)，成功幫助上百家醫(yī)藥企業(yè)解決產(chǎn)品中基因毒性雜質(zhì)、元素雜質(zhì)、溶劑殘留、生物藥工藝殘留研究的問(wèn)題。

關(guān)于基因毒性雜質(zhì)
關(guān)于雜質(zhì)，異于活性成分的物質(zhì)我們將其統(tǒng)稱為雜質(zhì)，這些成分通常是無(wú)效的、與活性成分使用目的無(wú)關(guān)或者是有其他毒副作用的物質(zhì)。而藥物的質(zhì)量研究過(guò)程就是通過(guò)目前人類所掌握的分析手段，對(duì)異于活性成分的物質(zhì)進(jìn)行定性和定量研究，并基于ICH、藥典等相關(guān)指導(dǎo)原則，通過(guò)結(jié)合文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等手段對(duì)這些雜質(zhì)進(jìn)行安全限度的制定和評(píng)估。藥物研發(fā)中的雜質(zhì)可分為有機(jī)雜質(zhì)（與工藝和藥物結(jié)構(gòu)有關(guān)的）、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑等。
雜質(zhì)的存在通常會(huì)帶來(lái)潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者來(lái)說(shuō)有害而無(wú)益，其中高毒高活性雜質(zhì)、基因毒性（致突變、致癌性等）雜質(zhì)更是藥物研發(fā)過(guò)程中的控制重點(diǎn)，其研究思路通常為雜質(zhì)的定性、雜質(zhì)的制備、結(jié)構(gòu)確證與表征、限度制定、控制方式制定、高靈敏度的分析方法開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證等。

美迪西基因毒性雜質(zhì)研究平臺(tái)

美迪西分析測(cè)試中心雜質(zhì)評(píng)估團(tuán)隊(duì)，建設(shè)基因毒性雜質(zhì)研究平臺(tái)，可支持毒性試驗(yàn)研究、Ames試驗(yàn)（亦稱細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)）等；引入了專業(yè)結(jié)構(gòu)評(píng)估軟件 Case Ultra，包含基于專家知識(shí)規(guī)則預(yù)測(cè)軟件GT_EXPERT（1.9.0.2.17309.500）和基于統(tǒng)計(jì)學(xué)模型預(yù)測(cè)軟件GTI_BMUT（1.9.0.2.13760.500），兩個(gè)模型組合可以完整滿足ICH M7要求。
現(xiàn)雜質(zhì)評(píng)估團(tuán)隊(duì)已成功完成了50⁺個(gè)品種的基因毒性雜質(zhì)研究，累計(jì)開(kāi)發(fā)方法300⁺個(gè)，成功幫助上百家醫(yī)藥企業(yè)解決產(chǎn)品中基因毒性雜質(zhì)、元素雜質(zhì)、溶劑殘留、生物藥工藝殘留研究的問(wèn)題，助力藥品研發(fā)注冊(cè)。
美迪西基因毒性雜質(zhì)研究平臺(tái)服務(wù)內(nèi)容
基于美迪西分析測(cè)試中心現(xiàn)有平臺(tái)方法的樣品檢測(cè)項(xiàng)目專屬基因毒性雜質(zhì)方法開(kāi)發(fā)及測(cè)試滿足不同監(jiān)管要求的方法驗(yàn)證
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美迪西基因毒性雜質(zhì)研究平臺(tái)設(shè)備技術(shù)
分析測(cè)試中心配備了國(guó)內(nèi)先進(jìn)的儀器設(shè)備，包括 Bruker 400M HMR、Agilent 5977A GC-MS、Agilent 7000D GC-MS/MS、Agilent/SHIMADZU/Thermo Fisher LC-MS、Agilent 6470 LC-MS/MS、Thermo Fisher Q Exactive Plus HRMS 等。
基因毒性雜質(zhì)研究具體研究工作
根據(jù)客戶提供的工藝路線和物料清單，可進(jìn)行潛在雜質(zhì)譜梳理，包括起始物料或試劑，生產(chǎn)過(guò)程中的中間體、副產(chǎn)物、可能的降解雜質(zhì)及物料試劑殘留，貯藏過(guò)程中的降解雜質(zhì)等；開(kāi)展毒理數(shù)據(jù)查詢、基因毒性雜質(zhì)限度計(jì)算及控制策略制定、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告撰寫(xiě)等研究服務(wù)，形成支持申報(bào)的一站式解決方案。
（1）篩查出確定的基因毒性雜質(zhì)
（2）開(kāi)發(fā)基因毒性雜質(zhì)的分析方法（GC-MS/MS或者LC-MS/MS）
（3）基因毒性雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證（驗(yàn)證內(nèi)容包括專屬性，準(zhǔn)確度，線性，溶液穩(wěn)定性）
（4）多批次樣品中基因毒性雜質(zhì)數(shù)據(jù)收集
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案例分享：原料藥基因毒性雜質(zhì)研究

項(xiàng)目概況：某原料藥在合成制備工藝中，根據(jù)評(píng)估分析可能因試劑和工藝過(guò)程引入苯、烯丙基溴、烯丙基氯和1-溴-3-氯丙烷。根據(jù)ICH Q3C殘留溶劑部分，苯歸屬于1類溶劑，屬高毒高活性雜質(zhì)，期限度為2ppm；烯丙基溴、烯丙基氯和1-溴-3-氯丙烷，根據(jù)結(jié)構(gòu)判斷其屬于鹵代烷烴類化合物，含有鹵代烷烴警示結(jié)構(gòu)。使用Case Ultra基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的和基于專家規(guī)則的模型評(píng)估，軟件模擬結(jié)果烯丙基氯和1-溴-3-氯丙烷雜質(zhì)分類為1類，烯丙基溴雜質(zhì)分類為2類。
策略制定：查閱相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合原料藥的最大使用劑量，從嚴(yán)控制雜質(zhì)限度，最終確定苯的限度2ppm、烯丙基溴38ppm、烯丙基氯35ppm、1-溴-3-氯丙烷30ppm。
研究成果：采用GC-MS定量檢測(cè)，在Scan模式下確定各組分化合物的定性離子和定量離子。70eV條件，Scan模式下總離子流質(zhì)譜信息如下：
在排除各組分化合物互相干擾的離子情況下，確定各組分的定性和定量離子：苯的定性離子m/z 51和m/z 77，定量離子m/z 78烯丙基溴m/z 81和m/z 122，定量離子m/z 120烯丙基氯m/z 75和m/z 78，定量離子m/z 76溴-3-氯丙烷m/z 79和m/z 156，定量離子m/z 158
定量模式SIM模式下，各組分化合物滿足ppb級(jí)別極低的靈敏度要求。