臨床前研究

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藥代動力學(xué)體內(nèi)研究

上海美迪西在藥代動力學(xué)方面有豐富廣泛的經(jīng)驗(yàn)。我們的藥代部分為客戶提供從所有小分子到大分子（蛋白質(zhì)和抗體）的高質(zhì)量藥代動力學(xué)服務(wù)，包括體外ADME和體內(nèi)藥代以及生物分析。涉及的動物種類有非人靈長類、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等。其中非靈長類平臺及利用同位素蛋白質(zhì)/抗體實(shí)驗(yàn)平臺被上海市政認(rèn)定為重要實(shí)驗(yàn)室平臺。

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服務(wù)項(xiàng)目

多周期交叉BE/處方篩選組織分布/血腦屏障通透性Kp,uu（體內(nèi)部分）排泄研究/體內(nèi)代謝產(chǎn)物鑒定體內(nèi)藥物相互作用荷瘤鼠PK/PD¹²⁵I/¹⁴C/³H標(biāo)記同位素藥物PK/組織分布/物料平衡大動物猴/犬B超引導(dǎo)下肝臟活檢大動物猴/犬肌肉活檢快速篩選或支持IND

種屬

小鼠大鼠豚鼠兔犬小型豬食蟹猴

給藥方式

靜脈皮下透皮肌肉腹腔口服舌下鼻腔玻璃體鞘內(nèi)注射給藥盒式給藥

樣品采集

連續(xù)微量采血

手術(shù)

靜脈插管輸液泵膽管插管
推薦閱讀：靶器官活檢與特殊給藥在PK試驗(yàn)中的前沿應(yīng)用

特色平臺

吸入藥物藥代服務(wù)
美迪西在對吸入藥物多年的研發(fā)工作中已經(jīng)積累了很多的經(jīng)驗(yàn)，在試驗(yàn)前我們會對粒徑大小、濃度、氣溶膠的產(chǎn)生進(jìn)行初步摸索。
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眼科藥物藥代服務(wù)
在種屬選擇上面，美迪西有小鼠、大鼠、兔子（荷蘭束帶兔，新西蘭白兔）、猴、犬、小型豬等動物來進(jìn)行眼科藥物藥代研究。
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核酸藥物體內(nèi)藥代服務(wù)
美迪西具備完善的寡核苷酸生物分析平臺、肝臟活體穿刺、肌肉活檢和鞘內(nèi)注射平臺用于PK和PK/PD。美迪西食蟹猴B超引導(dǎo)下肝臟活體穿刺平臺能夠最大程度地避開大血管及膽囊，具有創(chuàng)傷小、穿刺操作安全簡便、定位準(zhǔn)確、術(shù)后恢復(fù)較好等優(yōu)勢。
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細(xì)胞免疫治療藥物藥代研究
研究供試品在體內(nèi)的分布、增殖和存續(xù)時(shí)間；若基因修飾細(xì)胞表達(dá)的轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物可分泌到細(xì)胞外，研究幫助闡明其在局部和/或全身的暴露特征。
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PROTAC藥物藥代研究
對動物體內(nèi)藥效檢測篩選得到的理想的PROTAC-POI進(jìn)行PK/PD研究、藥學(xué)分析、藥物代謝動力學(xué)研究和安全性評價(jià)，并匯總實(shí)驗(yàn)結(jié)果和材料進(jìn)行IND申報(bào)，以助力客戶加快PROTAC-POI藥物的研發(fā)進(jìn)程。
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ADC 藥代動力學(xué)評價(jià)

抗體藥物偶聯(lián)物(Antibody Drug Conjugates,ADC)是一種將高選擇性的抗體和強(qiáng)細(xì)胞毒性的Payloads通過Linker偶聯(lián)而獲得的藥物，其結(jié)合了單抗對腫瘤細(xì)胞的靶向性和細(xì)胞毒性藥物的強(qiáng)大腫瘤殺傷力，是近年全球腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

由于ADC藥物組成成分復(fù)雜，其PK特性必須借助多個(gè)分析物的評估，因此增加了分析的難度。美迪西在ADC藥物的體內(nèi)分析中為各種ADC組分分析物提供了多種高質(zhì)量的測試方法，通過分析動物體內(nèi)采集的血漿/血清樣本，為客戶提供可靠優(yōu)質(zhì)的PK數(shù)據(jù)。

待測物	描述	常用分析方法
Conjugated Antibody	至少偶聯(lián)一個(gè)藥物的抗體	LBA
Total Antibody	全部偶聯(lián)、部分偶聯(lián)以及未偶聯(lián)的抗體	LBA
Small Molecules	游離或被稀釋的藥物小分子及其代謝物	LC-MS/MS
ADA	可特異性結(jié)合ADC分子及其部分結(jié)構(gòu)的抗體	LBA

同時(shí)，美迪西引入了小動物活體PET/CT/MR分子影像系統(tǒng)，可觀測生物體內(nèi)的精細(xì)復(fù)雜的生理和代謝過程。放射性示蹤劑標(biāo)記的PET研究可以定量評估藥物的藥代動力學(xué)和代謝。結(jié)合行為學(xué)等藥效數(shù)據(jù)，藥代動力學(xué)PET研究可以幫助研究人員建立劑量-療效關(guān)系和劑量確定，利用PET還可以追蹤到藥物在靶組織的區(qū)域分布。

評價(jià)能力

美迪西臨床前藥代動力學(xué)每年能完成近千項(xiàng)體內(nèi)單項(xiàng)藥代動力學(xué)研究以及近200項(xiàng)整套符合申報(bào)藥代動力學(xué)研究。研究種類有小分子化藥、生物技術(shù)藥及天然產(chǎn)物藥物。評價(jià)內(nèi)容包括但不限于血漿動力學(xué)研究、組織分布研究、排泄研究和物質(zhì)平衡研究。美迪西擁有放射性同位素（¹²⁵I, ¹⁴C, ³H）研究執(zhí)照，用于研究物料平衡和組織分布。

軟件應(yīng)用

WinNolin 和WastonLim軟件用于藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)計(jì)算處理和分析實(shí)驗(yàn)室管理。

服務(wù)案例

美迪西助力 | 濟(jì)民可信lgE抗體藥物JYB1904獲批臨床.jpg

美迪西助力 | 濟(jì)民可信lgE抗體藥物JYB1904獲批臨床

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“量”半功倍，美迪西助力盛世泰科口服降糖DPP-4抑制劑，上市申請（NDA）獲受理.jpg

“量”半功倍，美迪西助力盛世泰科口服降糖DPP-4抑制劑，上市申請（NDA）獲受理

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FAQs

什么是盒式給藥

盒式給藥方案是由Berman J等于1997年提出的實(shí)驗(yàn)策略：將n個(gè)藥物混合后給動物用藥，同時(shí)檢測這些化合物的體內(nèi)濃度并計(jì)算其藥代動力學(xué)參數(shù)。這種方法有顯著的優(yōu)越性：減少樣品數(shù)量，提高通量，避免個(gè)體差異。同時(shí)它的缺點(diǎn)也很明顯：增加分析方法的難度，增加了藥物一藥物相互作用的可能。
動物體內(nèi)PK試驗(yàn)中，清除率(CL) > 肝血流量( Qh)要如何解釋？

（1）肝臟是最主要的藥物代謝器官，但不是唯一的藥物消除途，還有腎消除等；
（2）藥物在血液中不穩(wěn)定，藥物的清除并不是肝臟作用；
（3）某些情況下當(dāng)紅細(xì)胞中的藥物濃度遠(yuǎn)高于血漿中藥物濃度，真實(shí)清除率的計(jì)算無法用血漿中藥物濃度來近似血液的藥物濃度；
（4）個(gè)別情況下，肺的代謝或攝取占據(jù)主要作用。
動物體內(nèi)PK試驗(yàn)中，生物利用度F > 100%該如何解釋？

（1）給藥失誤造成的劑量偏差；
（2）非線性PK；
（3）高生物利用度且藥物的DMPK屬性存在個(gè)體差異性，IV與PO給予了不同組動物；
（4）因采樣點(diǎn)不合理，高估PO AUC或低估IV AUC；
（5）IV樣品放置了更長時(shí)間且化合物在血漿中不穩(wěn)定；
（6）以消旋體形式給藥時(shí)，清除較快的對映異構(gòu)體在消化道中轉(zhuǎn)化成了清除較慢的對映異構(gòu)體。
動物體內(nèi)PK試驗(yàn)中，AUC差異大該怎么做？

（1）差異大的原因可以總結(jié)為化合物溶解度較差，或溶解度受到消化道PH值波動較大；
（2）改良制劑，調(diào)節(jié)消化道PH值。
在我國申報(bào)IND前應(yīng)該完成哪些In Vivo的PK試驗(yàn)？

（1）BA方法開發(fā)+PK預(yù)實(shí)驗(yàn)+BA方法驗(yàn)證；
（2）常規(guī)PK試驗(yàn)；
（3）組織分布試驗(yàn)；
（4）排泄試驗(yàn)（物質(zhì)平衡）。
美迪西可以完成臨床前的DMPK服務(wù)嗎？

（1）20年經(jīng)驗(yàn)積累；
（2）每年完成約20個(gè)新藥的臨床前DMPK申報(bào)研究；
（3）每年大于2000個(gè)化合物的體內(nèi)PK篩選；
（4）PK/PD一站式服務(wù)；
（5）抗體/ADC臨床前DMPK服務(wù)；
（6）同位素藥代研究專業(yè)技術(shù)平臺。