PROTAC技術(shù)如何征用人體代謝機(jī)制起到藥物作用的？

PROTAC技術(shù)的問(wèn)世為解決小分子藥物無(wú)法作用的蛋白靶點(diǎn)帶來(lái)了極大的潛力，2017年以后，PROTAC技術(shù)飛速發(fā)展，從實(shí)驗(yàn)室走向工業(yè)界，藥物研發(fā)巨頭均紛紛加入該行列。細(xì)胞里面的蛋白質(zhì)，用久了、變形了、功能部分喪失了，就通過(guò)E1和E2結(jié)合，活化泛素化酶，之后E3的泛素化酶，對(duì)你的蛋白質(zhì)做一個(gè)標(biāo)記，標(biāo)記之后就有一個(gè)跨越過(guò)程，聚泛素化之后，蛋白酶體就對(duì)蛋白的抵物進(jìn)行了識(shí)別，這是一個(gè)要清理的蛋白質(zhì)，把這個(gè)蛋白進(jìn)行拆除，這個(gè)目標(biāo)把它降解為碎片蛋白，或者是氨基酸，也可以進(jìn)一步利用。

如果說(shuō)substrate這個(gè)目標(biāo)蛋白，靶向蛋白、致病的蛋白，是不是這樣就可以把致病的蛋白質(zhì)給清理掉了，PROTAC就是采用了這樣一個(gè)機(jī)制，來(lái)對(duì)這些致病的蛋白做一個(gè)清理的作用。比如說(shuō)在E3泛素蛋白酶和目標(biāo)蛋白，如果說(shuō)沒(méi)有連接，它是不會(huì)被降解的，因?yàn)樗鼈冎虚g沒(méi)有任何的作用。而我們通過(guò)PROTAC把這兩塊給聯(lián)系在一起，把E3 ligase和protein聯(lián)系在一起，他們通過(guò)某種適當(dāng)?shù)目臻g構(gòu)型，適當(dāng)?shù)木嚯x、適當(dāng)?shù)臉?gòu)象，那么E3上面的連接的泛素，就可以適當(dāng)?shù)臉?biāo)記在目標(biāo)蛋白上面，這個(gè)目標(biāo)蛋白一個(gè)連接過(guò)程，一般是外面裸露的甘氨酸、賴氨酸，那么之后一個(gè)跨越過(guò)程，就是聚泛素化，聚泛素化之后就被蛋白酶體來(lái)進(jìn)行識(shí)別，然后進(jìn)行了降解，那么這樣一個(gè)過(guò)程就把致病的目標(biāo)蛋白就給清除掉了。PROTAC這一個(gè)小分子，它再把兩塊E3和目標(biāo)蛋白進(jìn)行連接之后，它可以再次循環(huán)回去，因?yàn)樗且粋€(gè)穩(wěn)定的分子，

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